Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Сб, 04/19/2014 - 19:19

Поиск лекарств от гипертонии. Три мишени в молекулярной цепочке

Как только сформировалось представление о ренин-ангиотензиновой системе (РАС), в ней сразу выявились три молекулярные мишени, с помощью которых можно было предотвратить развитие гипертонии. Поэтому стратегия поиска новых лекарственных препаратов развивалась по трем основным направлениям (см. рис. 1): поиск ингибиторов ренина; поиск ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ); поиск блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-го типа (БРА).

Самой привлекательной мишенью для фармакологов был и остается фермент — ренин, поскольку именно он является ключевой молекулой РАС. Если нет ренина — не вырабатывается и ангиотензин II. Однако первые игибиторы (вещества, блокирующие активность) ренина, разработанные еще в 60-е годы прошлого века, не удалось внедрить в практику из-за неудовлетворительных фармакологических свойств и высокой стоимости синтеза. Они плохо всасывались в желудочно-кишечном тракте, и их приходилось вводить внутривенно.

После неудачи с ренином фармакологи занялись поиском другой молекулярной мишени. Найти ее ученым помогла ядовитая змея Bothrops gararaca, укус которой приводит к длительному и порой фатальному падению артериального давления. В 1960 году бразилец Сергио Ферейро занялся поиском вещества, содержащегося в яде и вызывающего «паралич сосудов». В 1968 году обнаружили, что искомое вещество является ингибитором некоего фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. Так был открыт ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). В 1975 году появился каптоприл — первый синтетический ингибитор АПФ, который можно было принимать в виде таблеток и эффективность которого другие ингибиторы АПФ не смогли превзойти. Это был прорыв и настоящий успех в лечении гипертонии. Сейчас число ингибиторов АПФ очень велико, их более 30.
Наряду с успехами появились данные о побочных эффектах каптоприла и других ингибиторов АПФ, в частности о появлении сыпи, зуда, мучительного сухого кашля. Кроме того, даже в максимальных дозах ингибиторы АПФ не могут полностью нейтрализовать губительное действие ангиотензина II. К тому же образование ангиотензина II при лечении ингибиторами АПФ очень быстро восстанавливается за счет альтернативных механизмов. Это так называемый эффект ускользания, который заставляет врачей увеличивать дозу или менять препарат.

В Европе и США за последние 10 лет ингибиторы АПФ уступили лидирующее место новому классу препаратов — блокаторам ангиотензиновых рецепторов (БРА). Современные БРА полностью выключают «вредные» рецепторы 1-го типа, не затрагивая «полезные» рецепторы 2-го типа. Эти препараты, первым из которых был лозартан, практически не оказывают побочного действия, характерного для ингибиторов АПФ, в частности не вызывают сухой кашель. БРА ничуть не уступают ингибиторам АПФ в снижении давления и не только. Как показывают последние исследования, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецеторов (БРА) предотвращают поражения сердца и сосудов и даже способствуют улучшению состояния сосудов и миокарда, пораженных при гипертонии.
Любопытно, что если каптоприл до сих пор не уступает по эффективности более новым ингибиторам АПФ, то БРА все время совершенствуются. Новые БРА более специфичны к рецепторам 1-го типа и дольше сохраняют свою активность в организме.

Последний штурм

Несмотря на успехи ингибиторов АПФ и БРА фармакологи не оставили надежду «побороть» вещество, играющее ключевую роль в гипертонии, ренин. Уж очень привлекательна цель — выключить молекулу, «запускающую» биохимический каскад РАС.

От ингибиторов ренина ожидали более полной блокады системы синтеза ангиотензина II. Фермент ренин катализирует процесс превращения ангиотензиногена, то есть в биохимическом каскаде он взаимодействует только с одной молекулой (рис. 3). Это означает, что у ингибиторов ренина не должно быть существенных побочных эффектов, в отличие от ингибиторов АПФ, которые воздействуют не только на АПФ, но и на другие регуляторные системы.

Многолетние поиски ингибиторов ренина увенчались синтезом нескольких молекул, одна из которых, алискирен, в 2007 году уже появилась в арсенале американских врачей. У прямых ингибиторов ренина (ПИР) много преимуществ. Они легко переносятся пациентами, медленно выводятся из организма, хорошо (лучше ингибиторов АПФ) снижают давление, не вызывают эффекта отмены при прекращении приема.

Итак, с ренина началось наше повествование, им же оно и закончится. Развитие науки наконец дало ученым возможность «подступиться» к белку, открытому 110 лет назад, на совершенно новом молекулярном уровне. Но возможно, и новый препарат — это лишь начало. Оказалось, что ренин не только фермент, но и гормон, взаимодействующий со специальными рецепторами, открытыми в 2002 году. Вполне вероятно, что ингибиторы ренина могут не только блокировать его ферментативную активность, но также препятствовать связыванию ренина с рениновыми рецепторами. Такая возможность сейчас активно изучается. Следующим шагом на пути поиска новых препаратов для лечения гипертонии может стать синтез блокаторов рениновых рецепторов или даже терапия на уровне генов. Перспективна также разработка ингибиторов ферментов синтеза альдостерона и других ферментов — эндопептидаз. Но это уже тема другой статьи

В любом случае в скором будущем больным будут доступны препараты, намного превосходящие все известные сегодня и способные переломить ужасающую статистику смертности от сердечно-сосудистных заболеваний. Все это благодаря научному поиску и внедрению разработок ученых во врачебную практику.

По некоммерческому названию лекарства от гипертонии можно сделать вывод о механизме его действия. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) имеют в названии окончание -прил (эналаприл, лизиноприл, рамиприл). Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) — окончание -сартан (валсартан, ирбесартан, телмисартан). Прямые ингибиторы ренина (ПИР) можно отличить по окончанию -кирен (алискирен, ремикирен, эналкирен).
Не следует путать некоммерческое название с торговой маркой. В наименованиях торговых марок оригинальных препаратов обычно нет никаких правил и закономерностей.

Другие материалы рубрики


  • Остеохондроз представляет собой поражение (дистрофический процесс) межпозвонковых дисков и других позвоночных тканей. В процессе развития данного недуга происходит сжатие позвоночника, что приводит к механическому разрушению дисков.



  • Нобелевскую премию по медицине в 2011 году разделили на две половины. Одну получили Брюс Бютлер, профессор генетики и иммунологии Исследовательского института Скриппса (Ла-Хойя, США), и Жюль Хоффман, бывший руководитель лаборатории в Страсбургском университете, директор Института молекулярной биологии клетки, президент Французской академии наук в 2007–2008 годах (ныне в отставке), — за исследование механизмов активации врожденного иммунитета. Вторую половину присудили Ральфу Стайнману, выходцу из Канады, занимавшему пост профессора иммунологии в Рокфеллеровском университете (Нью-Йорк), — за открытие роли дендритных клеток в адаптивном иммунитете.
    Сразу вслед за именами лауреатов 3 октября 2011 года в новостных лентах появились сообщения о смерти Ральфа Стайнмана. Он скончался 30 сентября, а Нобелевский комитет не получил этой информации вовремя. Согласно уставу, самая престижная научная премия не может быть присуждена человеку, которого нет в живых, однако Нобелевский комитет объявил, что Стайнман остается лауреатом: на момент принятия решения не было известно о его кончине, таким образом, сделанный выбор соответствует духу премии, если не букве. И в конце концов, альтернативное решение общественность едва ли приняла бы с симпатией.



  • Этот поэтический образ родился в Древней Греции, когда народная молва сохраняла за богами человеческие качества, умножая их всемогуществом.
    Любвеобильный Зевс постоянно изменял своей жене — богине Гере, вступая в интимные связи с прекрасными, но земными женщинами. Естественно, это заканчивалось рождением детей, которых, однако, громовержец не оставлял своими заботами. Младенец Геракл тоже находился под его божественным покровительством: желая дать сыну бессмертие, Зевс решил напоить его молоком Геры.
    Очевидно, уже в античном мире сложились представления о том, что с женским молоком ребенок получает не только питание, но и многое из того, что определит его жизненный путь. Но вернемся к мифу. Опыт по использованию богинь в качестве кормилиц не удался. Узнав чужого младенца, да еще и плод супружеской измены, Гера возмущенно оттолкнула дитя. По другой версии, шустрый Геракл все-таки куснул сосок, причинив богине сильную боль. Так или иначе, но струя Вторая Мировая война
    Современные конфликты
    молока из божественной груди пересекла небесный свод, и отдельные капельки, превратившись в звезды, образовали Млечный Путь. А те капли, которые попали на Землю, расцвели в виде прекрасных белых лилий.

    • Страницы
    • 1
    • 2
    • 3
    • 4


  • Времена, когда врач ставил диагноз по пульсу больного, остались в далеком прошлом. Современная медицина требует, чтобы врачи не только владели сугубо медицинскими знаниями, но и умели работать со сложнейшим лечебным и диагностическим оборудованием. Ведь своими успехами медицина в значительной степени обязана достижениям физики, электроники, информатики. Пример тому — новые диагностические методы, разработанные под руководством директора Института радиотехники и электроники Российской академии наук Юрия Васильевича Гуляева и его ученика, заместителя директора того же института Сергея Аполлоновича Никитова.

    • Страницы
    • 1
    • 2
    • 3


  • Стволовые клетки таят в себе невиданные возможности: от регенерации поврежденных органов и тканей до лечения заболеваний, не поддающихся лекарственной терапии. Но реально ли применение этих клеток в медицине? Сумеют ли врачи приступить к лечению больных с их помощью сразу же после отмены соответствующих ограничений? По-видимому, нет. Даже сама идентификация стволовых клеток — это проблема. Прежде чем проводить те или иные эксперименты, необходимо убедиться, что эти клетки действительно являются тем «стволом», из которого, как ветви, вырастают все другие типы клеток, а также, что они способны к самовоспроизведению.
    Наиболее универсальны эмбриональные стволовые (ES — embrionic stem) клетки, впервые выделенные из мышиных эмбрионов 20 лет назад. Они были взяты на самой ранней стадии развития плода из той его части, которая в норме дает начало трем разным слоям (зародышевым листкам) более позднего эмбриона и, в конце концов, — всем органам и тканям. Это свойство ES-клеток предопределило их название — плюрипотентные.
    Большинство ES-клеточных линий человека, находящихся сегодня в распоряжении ученых, получены от необычных эмбрионов — они были созданы в результате искусственного оплодотворения in vitro. Однако при этом не все они идентичны.

    • Страницы
    • 1
    • 2
    • 3
    • 4


  • Читая статьи современных гистологов и молекулярных биологов, мы обнаружим в них диковинный термин «рабочие рельсового разрушения» — и не сразу поймем, что речь идет об обычных путейцах-ремонтниках. Оказывается, есть некие «рабочие», скопление которых и активное функционирование всегда приурочено к повреждениям некоей колеи... Но — обо всем по порядку.



  • Травмоопасность детей хорошо известна всем родителям. Бывает: стоит отвернуться – и уже ребенок упал, ушибся, возможен перелом, срочно нужен врач. Детская травматология Киева на левом берегу находится на улице Алишера Навои. Далековато ехать по пробкам. К тому же если произошла травме головы, оттуда все равно направят на Подвысоцкого. Живя на Троещине, не обязательно ездить далеко. Частные клиники на Троещине в своем штате имеют врачей всех специальностей, в том числе и травматологов.



  • В последние годы при изучении генома человека сделано несколько эпохальных открытий, касающихся связи молекулярных механизмов старения и злокачественного перерождения. Они свидетельствуют о том, что естественное старение «защищает» нас от рака.
    Будучи в Гонконге, я забрел на Голливудроуд в один из многочисленных в том районе антикварных магазинчиков — в витрине мое внимание привлекла удивительно тонкой резьбы ваза из слоновой кости. Табличка рядом с вазой, рассчитанная явно на туристов, гласила, что изображенная на ней луноликая красавица, богиня Запада Си-ванму, безраздельно правила в райском саду бессмертных у подножия горы Кунлунь. Греческие боги поддерживали свое бессмертие амброзией и нектаром, а Си-ванму дарила вечную молодость с помощью волшебного снадобья из персиков, росших в саду.

    • Страницы
    • 1
    • 2
    • 3
    • 4


  • Опустошительные пандемии и эпидемии чумы оставили разрушительный след в истории человечества. На протяжении последних двух столетий медики работали над созданием профилактической и лечебной вакцины от смертельно опасной инфекции. Иногда испытания новых препаратов стоили подвижникам жизни. Во второй половине ХХ века появились новые эффективные вакцины и антибактериальные препараты, которые дали людям надежду на полное избавление от «черной смерти». Но на самом деле почва для возникновения новых эпидемий чумы по-прежнему существует.

    • Страницы
    • 1
    • 2
    • 3
    • 4


  • Новый пандемический штамм вируса А возникает каждые 20-70 лет (штаммы гриппа отличаются набором гемагглютинина и нейраминидазы), за 2-3 года в рамках штамма возникает эпидемический серотип — вариант вируса с другим строением поверхностных белков. Именно он приводит к крупным эпидемиям. Считается, что источником нового пандемического штамма гриппов А являются животные — водоплавающие птицы и свиньи. Причем новые штаммы возникают в сельских районах Китая. Исключением является «Сиднейский» вирус — это австралийский штамм А/Сидней/5/97 (H3N2), вызвавший эпидемию в Восточной Европе в 2000 г.

    • Страницы
    • 1
    • 2
    • 3