Мутации и популяции

Сб, 06/07/2014 - 20:59

Наиболее известные мутации-основатели

Предположим, что у всех пациентов, страдающих одним и тем же заболеванием, в данном сайте ДНК локализуется одинаковая мутация...

Серповидноклеточная анемия, характеризующаяся деформацией эритроцитов (справа), обычно бывает сопряжена с наличием мутации-основателя. Серповидные клетки неспособны переносить кислород

Ахондроплазия, одна из форм карликовости, сопряжена с мутацией в «горячей точке». На фото: Йоти Амгэ из индийского города Нагпур — самая маленькая девочка в мире, согласно Индийской книге рекордов. 15-летняя школьница имеет рост всего 58 см и весит 5 кг

Пытаясь проследить пути расселения человеческих субпопуляций и изменение их численности за многие тысячелетия, ученые прибегают к данным о географической распространенности мутаций особого типа, которые часто бывают связаны с наследственными заболеваниями человека.
Двое мужчин средних лет, проживающих за тысячи миль друг от друга и никогда не встречавшихся, могут обладать одним редким признаком: способностью усваивать железо настолько хорошо, что это преимущество оборачивается для них бедой — серьезным системным заболеванием, нередко с летальным исходом. Чаще всего такой «подарок» (болезнь под названием гемохроматоз) человек получает от своих родителей вместе с геном, несущим специфическую мутацию. Когда-то давно она возникла у одного из европейцев, а затем, передаваясь его потомкам через многие поколения, распространилась среди других жителей Европы. Некоторые ее обладатели оказались и в Америке (сегодня носителями по крайней мере одной копии мутантного гена являются 22 млн. американцев). Среди них — и те двое мужчин, которые даже не подозревают о существовании друг друга, однако являются дальними родственниками. Тот древний предок, у которого впервые возникла мутация, стал родоначальником популяции, состоящей из ее носителей, а сама мутация получила название мутации-основателя (родоначальника).

Генетикам известны тысячи мутаций, ответственных за возникновение тех или иных заболеваний, но мутации-основатели — особая статья. Дело в том, что жертвы многих наследственных заболеваний не доживают до репродуктивного возраста и передачи мутантного гена потомкам не происходит. Но мутации-основатели часто «щадят» своих носителей и передаются его (или ее) потомкам. К числу ассоциированных с ними заболеваний относятся: наследственный гемохроматоз, серповидно-клеточная анемия, муковисцидоз и пр. Почему природа предпочитает сохранять мутации-основатели, а не избавляться от них?

Ученые занимаются идентификацией мутаций, связанных с теми или иными заболеваниями, чтобы с их помощью выявлять людей, относящихся к группе риска. Кроме того, они надеются, что, выявив мутацию, им удастся предотвратить развитие связанного с нею заболевания или хотя бы смягчить его симптомы (см. рис.). Исследователи обнаружили, что мутации-основатели служат своего рода «отметинами», которые человечество оставляет на лице Земли. По этим отпечаткам можно проследить историю человеческих популяций и пути их распространения через моря и континенты.

Уникальность мутаций-основателей

Мутации — это случайные нарушения в молекуле ДНК. Большинство из них устраняется организмом вскоре после появления и никаких следов после себя не оставляет. Но мутации, возникающие в ДНК половых клеток родителей, передаются их детям, часто приводя к серьезным последствиям: более 1 тыс. заболеваний человека связано с нарушениями в различных генах.

Мутации-основатели относятся к последней категории, но имеют свои особенности.

Обычно наследственные заболевания подчиняются двум основным правилам. Первое состоит в том, что разные изменения в одном и том же гене вызывают одинаковое заболевание. Следовательно, у членов разных семей, пораженных данным недугом, приводящие к нему мутации затрагивают разные сайты одного и того же гена. Например, гемофилия — это следствие мутаций в гене фактора VIII системы свертывания крови. Как правило, каждый новый случай гемофилии сопряжен с отличной от других мутацией в упомянутом гене. Всего же идентифицировано сотни изменений в гене фактора VIII, связанных с этой тяжелой болезнью.

Однако есть заболевания, при которых ассоциированная с ними мутация обнаруживается всегда в одном и том же сайте, при этом она может появляться в так называемой «горячей точке» или быть мутацией-основателем. «Горячая точка» — это пара оснований в ДНК, в которой изменения возникают особенно часто. Например, ахондроплазия, наиболее часто встречающаяся форма карликовости, ассоциируется с мутацией в паре оснований 1138-го гена FGFR3, локализованного на коротком плече хромосомы 4. Индивиды, несущие мутации в «горячих точках», обычно не являются родственниками, и, таким образом, остальная часть их генома различается. Мутации-основатели передаются из поколения в поколение вместе со своим окружением в неизменном виде и этим в корне отличаются от мутаций в «горячих точках».

У любого носителя такой мутации сегмент ДНК, в котором она находится, идентичен таковому в ДНК индивида-основателя. Такой участок ДНК (целая кассета с генетической информацией) называется гаплотипом. Исследование гаплотипов позволяет выявить происхождение мутаций-основателей и проследить пути расселения человеческих субпопуляций.

«Возраст» (время появления) мутации-основателя можно оценить, определив протяженность участка ДНК, представляющего данный гаплотип: с течением времени он становится все короче (см. рис.). Гаплотип основателя — это вся хромосома, несущая определенную мутацию. Основатель передает ее своему потомку, который получает такую же вторую хромосому, не содержащую изменения, от другого родителя. Две хромосомы обмениваются протяженными сегментами случайным образом — аналогично тому, как обмениваются набором карт две половинки колоды при первом раунде перемешивания.
После первого обмена (рекомбинации) между хромосомами консервативный участок ДНК с мутацией-основателем остается достаточно протяженным (точно так же после первого перемешивания помеченная карта продолжает оставаться в компании своих многочисленных соседей). Но с каждым следующим раундом перемешивания «крапленая» карта расстается с все большим числом прежних компаньонов — аналогичная картина наблюдается и для гаплотипа.
«Молодая» мутация-основатель (возрастом, скажем, несколько сотен лет) будет находиться у нынешних ее носителей где-нибудь в середине протяженного консервативного участка. В отличие от этого местом нахождения мутации-основателя возрастом десятки тысяч лет станет участок совсем небольшой длины. Аберрация гена, мутации в котором приводят к развитию гемохроматоза, — прекрасная иллюстрация данного феномена. Аналогичные изменения претерпевают гены, ассоциированные со многими хорошо изученными заболеваниями, которые впервые возникли у жителей Европы, а также гены с мутациями­основателями, появившиеся у коренных народов Америки, Азии и Африки (см. табл.). Вызывает удивление частота таких изменений — она в сотни и даже в тысячи раз выше, чем у типичных мутаций, ассоциированных с различными заболеваниями. Последние возникают с частотой 10–3–10–6, а для мутаций-основателей эта величина достигает нескольких процентов.

Ответив на вопрос, почему в ходе эволюции мутации-основатели не устранялись, а, напротив, закреплялись в популяциях, мы сумеем раскрыть тайну их распространения во времени и пространстве. Разумно предположить, что при некоторых обстоятельствах мутации-основатели дают носителям определенные преимущества. Большинство мутаций-­основателей рецессивны: болезнь, которую они вызывают, проявляется только у тех, кто получает дефектные копии гена от обоих родителей. У подавляющего же числа носителей мутантным служит только одна копия (один аллель). При передаче аллеля детям он не только не принесет им вреда, но и поможет выжить в некоторых экстремальных ситуациях. Так, носителю мутации, ассоциированной с наследственным гемохроматозом, не грозит железодефицитная анемия (в недалеком прошлом опасная для жизни болезнь), поскольку белок, кодируемый мутантным геном, обеспечивает более эффективное, чем обычно, поглощение железа.

Наиболее известная мутация с двойным эффектом — та, что лежит в основе серповидноклеточной анемии. Она неоднократно появлялась в популяциях, проживающих в Африке и на Ближнем Востоке, где свирепствует малярия. Носитель единственной копии мутантного гена, провоцирующего этот вид анемии, был защищен от малярийной инфекции, но если копий было две, то больной погибал от серповидноклеточной анемии. Сегодня данная мутация представлена в пяти различных гаплотипах, что говорит о том, что она возникала в истории человечества независимо пять раз у пяти разных индивидов-основателей. (Впрочем, есть данные о связи серповидноклеточной анемии с изменениями другого типа.)

Частота появления мутации-основателя в данной популяции определяется двумя взаимно противоположными факторами. Обладатель двух копий мутантного гена чаще всего не доживает до того возраста, когда он может иметь детей, зато тот, у кого копия только одна, обладает преимуществами перед теми, кто таких копий вообще не имеет. В результате происходит уравновешивающий отбор, при котором фактор, дающий превосходство, подталкивает планку частоты мутаций вверх, а фактор с противоположным эффектом сдвигает ее вниз. Так что со временем частота мутантного гена в популяции достигает стационарного уровня.

Преимущества некоторых мутаций-основателей, связанных с болезнями, пока не выявлены, но их поддержание в популяции свидетельствует о том, что они существуют. Недавно получило объяснение поддержание мутации-основателя в гене фактора V системы свертывания крови. Эта мутация, присутствующая у 4% европейцев, связана с развитием тромбоза — заболевания, характеризующегося повышенной свертываемостью крови. В 2003 г. Брайс Керлин (Bryce A. Kerlin) из Гематологического центра на северо-западе Висконсина показал, что носители этой мутации устойчивы к патогенным бактериям, циркулирующим в крови. Такие инфекции представляют серьезную угрозу жизни больного и в прошлом, когда не было антибиотиков, неизменно заканчивались летальным исходом.

Другие материалы рубрики


  • Знаете ли вы, что наши клетки обладают памятью? Они помнят не только то, что вы обычно едите на завтрак, но и чем питалась во время беременности ваша мама и бабушка. Ваши клетки хорошо помнят, занимаетесь ли вы спортом и как часто употребляете алкоголь. Память клеток хранит в себе ваши встречи с вирусами и то, насколько сильно вас любили в детстве. Клеточная память решает, будете ли вы склонны к ожирению и депрессиям. И во многом благодаря клеточной памяти мы отличаемся от шимпанзе, хотя имеем с ними примерно одинаковый набор генов. И эту удивительную особенность наших клеток помогла понять наука эпигенетика.
    пигенетика — довольно молодое направление современной науки. И пока она не так широко известна, как ее «родная» сестра, генетика. Многие, возможно, вообще впервые слышат это слово. В переводе с греческого предлог «эпи-» означает «над», «выше», «поверх».



  • Те, кто по тем или иным причинам интересуется своим здоровьем и возможностью его улучшения, знают, что забота о здоровье стала дорогим удовольствием. Если раньше достаточно было бросить пить, курить, заняться утренними пробежками и чаще есть фрукты и овощи, то теперь приходится еще и покупать всевозможные товары, без которых, как утверждает реклама, здоровья не получишь. В частности, неотъемлемыми спутниками здорового образа жизни считаются биологически активные добавки к пище (БАДы), спрос на которые усиленно поддерживают статьи в популярных журналах, где подробно и со ссылками на научные данные расписываются достоинства того или иного препарата.
    Все БАДы можно разделить на несколько функциональных групп. Это, прежде всего, вещества, которые либо вообще не синтезируются в организме (являются незаменимыми), либо их синтез часто нарушается по тем или иным причинам. Из этой группы пищевых добавок наиболее известны витамины. Само слово «витамины» было придумано для обозначения веществ, которые должны поступать в организм в небольших количествах и нехватка которых приводит к различным проблемам со здоровьем — авитаминозам.

    • Страницы
    • 1
    • 2


  • Иммунитет — это не только выработка антител и активация фагоцитов. Растения и многие животные справляются с инфекциями с помощью пептидов, способных уничтожать патогенные микроорганизмы. Антимикробные пептиды растений, простейших, насекомых и высших животных, включая человека, близки по структуре. Это наводит на мысль, что они представляют собой древнейшую систему защиты организма от инфекции, которая сохранилась даже у животных с развитой иммунной системой практически в первозданном виде. Несмотря на свой «преклонный возраст», антимикробные пептиды эффективно борются с бактериями, что создает перспективы для их практического применения.



  • Личинки жуков-щелкунов (сем. Elateridae), или, как их еще называют за твердое цилиндрическое тело, проволочников, точат клубни, едят корни. Личинки хрущей (сем. Scarabaeidae) грызут корешки, и в лесах, где прошли лесозаготовки, не растут молодые деревца, так как их корни уничтожены хрущами. Достается и корням трав — там, где много хрущей, лесную траву можно оторвать от земли вместе с дерном.
    Личинки цикад (сем. Cicadidae) незримо копошатся в земле, тоже поедая корешки трав. В корнях деревьев живут некоторые усачи и короеды. Питаются корнями растений личинки некоторых комаров-долгоножек (сем. Tipulidae), когда нет другой подходящей добычи.

    • Страницы
    • 1
    • 2
    • 3
    • 4


  • Не торопитесь отвечать на этот простой, как кажется, вопрос, потому что за вас на него ответил шведский невролог Йонас Фрисен: каждому взрослому человеку в среднем пятнадцать с половиной лет. Если по паспорту вам, например, шестьдесят, то хрусталики ваших глаз в среднем на 22 недели старше, мозг примерно ваш ровесник, а вот вашей коже всего две недели от роду.
    Из одной научно-популярной книги в другую кочует утверждение: наше тело почти полностью обновляется за семь лет. Старые клетки постепенно отмирают, их места занимают новые.
    Клетки действительно обновляются, но откуда взялась мифическая цифра «семь», никто толком не знает. Для некоторых клеток срок обновления установлен более или менее точно, а именно: 150 дней для клеток крови, за постепенным замещением которых можно проследить после переливания крови, и две недели для клеток кожи, которые появляются в ее глубинных слоях, постепенно мигрируют на поверхность, отмирают и отшелушиваются.



  • Семена культурной сои, иногда называемые «соевыми бобами» (от англ. soya bean, soybean) — широко распространенный продукт питания, известный еще в третьем тысячелетии до н. э. Сою часто называют «чудо-растением» — отчасти благодаря сравнительно высокой урожайности и высокому содержанию растительного белка во многом аналогичном животному, в среднем составляющего около 40% от массы семени, а у отдельных сортов достигающего 48—50%. В связи с этим соя часто используется как недорогой и эффективный заменитель мяса, причем не только людьми с небольшим достатком, но и просто следующими диете с ограниченным употреблением мяса (например — вегетарианцами). Так же входит в состав некоторых кормов для животных.



  • В современном обществе особо популярной становится тема избыточного веса и возможных путей устранения этой проблемы. Известны сотни самых разнообразных диет, различные физические упражнения и даже хирургические вмешательства, призванные избавить человечество от этой напасти. Общей особенностью всех перечисленных «панацей» является их малая эффективность (если она вообще есть) и недолговечность позитивного результата. Чем же это вызвано? Прежде всего, тем, что жир — это не просто балластная часть организма, созданная для обезображивания нашего внешнего вида, а сложнейшая многофункциональная система, вырабатывающая огромное количество жизненно важных гормонов и влияющая почти на все физиологические процессы, протекающие в других органах (см. рис. 1). От «жирных» гормонов зависят и внешние формы организма, и артериальное давление, и пигментация тела, и настроение человека и многое-многое другое, так необходимое для полноценной жизни. Так что избавление от избыточного веса — проблема комплексная и многоотраслевая, которую нельзя свести к банальному постулату: «кушай — не кушай». Да и что такое лишний вес? Вопрос также не из легких. Постараемся внести ясность в эту животрепещущую проблему, так будоражащую умы всего прогрессивного человечества.

    • Страницы
    • 1
    • 2
    • 3
    • 4


  • ...За годы, прошедшие с момента, когда на микро-РНК всерьез обратили внимание, были обнаружены сотни подобных молекул — у одного человека их оказалось более 150. Живые организмы используют их как надежный инструмент для контроля экспрессии генов; примерно половина микроРНК, присутствующих у человека, обнаружена у иглобрюха, хотя оба вида дивергировали 400 млн. лет назад...

    • Страницы
    • 1
    • 2


  • Вообще говоря, проблема зарождения жизни некорректна с точки зрения нормальной науки. Действительно, речь здесь может идти лишь о создании более или менее правдоподобной и аргументированной гипотезы либо теории. Проверить же эту гипотезу экспериментально, как того требует серьезная наука, по понятным причинам никто и никогда не сможет... Тем не менее, такие гипотезы и теории существуют, о них спорят и пишут. В последние годы — даже российские химики, которым еще недавно было совсем не до того. В частности, об этой проблеме задумались химики из новосибирского Академгородка.

    • Страницы
    • 1
    • 2


  • Некоторые ученые всю жизнь занимаются одним-единственным объектом и одной-единственной проблемой. Меня же все время носило из стороны в сторону. Одним из таких «заносов» было увлечение кошками. Не могу сказать, что я их страстный любитель... Но я посвятил этим домашним хищникам изрядную часть своего свободного времени, потому что их генетика оказалась безумно интересной. Да и знакомиться с наукой о наследственности намного увлекательнее на таком обаятельном объекте, чем на классической мушке-дрозофиле.

    • Страницы
    • 1
    • 2