Невидимые гены

Вс, 09/08/2013 - 18:54

Темно-коричневые крапинки на радужной оболочке глаза —
результат работы «теневых» генов

Малейшие изменения в крошечных генах, отличных от генов в их традиционном понимании, могут приводить к огромным различиям во внешнем виде организмов, их росте и развитии. Листья у Arabidopsis thaliana обычно имеют правильную форму — они похожи на ложку (слева). Но если нарушить работу микроРНК, кодируемой геном, единственная функция которого — синтез этой РНК, то растения изменятся до неузнаваемости (справа). МикроРНК контролирует уровень экспрессии многих генов, определяющих внешний вид Arabidopsis


Теневая сторона генома

Помимо информации, заключенной в генах в их традиционном понимании, в каждой клетке существуют и другие информационные слои. Один из них представлен многочисленными некодирующими последовательностями ДНК, которые разделяют гены или вклиниваются в них. До последнего времени их считали несущественными (о них говорили как о “хламе” — junk ДНК), поскольку они не кодировали белки. Многие из этих “мусорных генов” на протяжении миллионов лет не претерпели никаких изменений, сохранились, значит, они зачем-то были нужны живым организмам. Обнаружилось, что значительная часть последовательностей ДНК транскрибируется в РНК и спектр их функций оказался гораздо шире, чем предполагали ученые. По мнению некоторых исследователей, в основе различий между разными особями одного вида и между самими видами лежат помимо всего прочего вариации в том наборе последовательностей, которые входят в “мусорную” часть генома и именно они вместе с основной частью генома определяют нашу уникальность.

Другой, еще более хитро устроенный информационный слой имеет иную природу. Его образуют эпигенетические “отметины”, вкрапленные в “ткань” из белков и химических соединений, которые окружают ДНК в составе хромосом, связываются с ней и стабилизируют ее структуру. Здесь действуют свои тайные коды и механизмы. В отличие от генов, эпигенетические “тексты” подчищаются и исправляются по ходу дела. Так, если мутация, раз возникнув, остается в организме на всю жизнь, то эпигенетические ошибки, в том числе и те, что приводят к дефектам в развитии, онкологическим и другим заболеваниям, могут исправляться с помощью лекарств.

Когда биологи говорят, что геном человека содержит 27 000 генов, они имеют в виду лишь те участки ДНК, которые кодируют белки. Это число может слегка варьировать (от 20 000 до 40 000), однако оно никак не соответствует всей сложности человеческого организма. Интересно, что в геноме плодовой мушки меньше кодирующих последовательностей, чем у круглого червя, а в геноме риса их больше, чем у человека.

Сегодня ученые считают, что сложность организма определяется “мусорным” фактором — содержанием в геноме некодирующих областей. Дело в том, что у высших животных гены не непрерывны, в них протяженные участки, кодирующие белок, чередуются с некодирующими, иногда довольно длинными участками. Причем на долю кодирующих участков в геноме человека приходится не более 2% суммарной длины ДНК. Остальные три миллиарда пар оснований в геноме каждой клетки предназначены для чего-то другого. И именно эти составные части генов и длинные межгенные сегменты ДНК вначале были безоговорочно отнесены к эволюционному “хламу”. Впоследствии оказалось, что вывод был слишком поспешным. И теперь становится все более очевидным, что в геноме содержится огромное число других генов, не кодирующих никаких белков, но детерминирующих синтез РНК. Биологи пришли к выводу, что недооценка роли некодирующих последовательностей — в первую очередь, межгенных участков, обеспечивающих параллельный способ передачи информации с помощью молекул РНК, — может стать одной из самых серьезных ошибок в истории молекулярной биологии.

В июле 2003 г., на Международном генетическом конгрессе в Мельбурне, Клаэс Вальштедт из Шведского Королевского института сообщил, что детальный анализ генома мыши показал, что таких единиц в нем от 70 000 до 100 000, к тому же половина из них может быть некодирующими последовательностями. В таком случае на каждый сегмент ДНК, кодирующий белок, будет приходиться сегмент, “работающий” исключительно на синтез РНК, которая не является просто промежуточным звеном в цепи ДНК-РНК-белок, а сама влияет на свойства клетки.

Недавно ученые провели выборочное сравнение геномов человека, коровы, свиньи, крысы и семи других животных. Было выявлено 1194 сегмента ДНК с минимальными различиями, что свидетельствует об их значимости для указанных организмов. К удивлению исследователей, только 244 сегмента из 1194 лежали в пределах белок-кодирующих последовательностей, 2/3 приходилось на области интронов, а остальные были разбросаны по межгенным участкам, совсем недавно считавшимися “хламом”.


Невидимые гены

• Долгое время генетиков интересовала только та небольшая часть геномной ДНК, которая кодирует белки. Остальная ДНК (у человека — до 98% всего генома) списывалась со счетов, ее называли «хламом». Ситуация изменилась с открытием «теневых» генов, конечный продукт которых не белок, а РНК.
• Такие гены, как правило, имеют небольшую длину, и их трудно идентифицировать. Некоторые из них играют ключевую роль в росте и развитии растений и животных, а также предопределяют возникновение некоторых заболеваний.
• Активные формы РНК участвуют в «эпигенетической» регуляции на уровне хромосом.

От гена к псевдогену

В 1958 г. Френсис Крик, английский биолог и нобелевский лауреат, сформулировал центральную догму молекулярной биологии — обобщающее наблюдаeмоe в природе правило реализации генетической информации: информация передается от нуклеиновых кислот к белку, но не в обратном направлении. Впоследствии ученый признался, что дал название этому положению необдуманно: “Я считал, что догма — это идея, которая не подтверждена фактами. Я просто не знал, что означает „догма“. Я мог бы с тем же успехом назвать это „Центральной Гипотезой“ или — чем-нибудь еще. Догма была просто слоганом”. Вот так и вышло, что ученый хотел, как лучше, а получилось, как всегда: правило передачи генетической информации, известное на момент его открытия, было воспринято как непреложный закон.

Согласно центральной догме, ДНК является матрицей для синтеза РНК, РНК — матрицей для синтеза белков, а белки — материалом, из которого построены все организмы и который обеспечивает их функционирование. Вся информация о белке заключена в отрезке ДНК — участке молекулы, скрученной наподобие винтовой лестницы, перекладинами которой служат пары азотистых оснований (А, Т, G и C). Отрезок ДНК, кодирующий определенный белок, — и есть ген. Все, что передается через века и миллионы, даже миллиарды лет, что представляет собой этот неизменный процесс передачи — создано из четырехнуклеотидного “алфавита”. Однако позже оказалось, что в коде присутствуют еще другие виды генов: эксоны и интроны. Эксоны — это так называемые структурные гены, кодирующие белок, их группы руководят возникновением больших целостных форм и органов организма. А интроны ничего не кодируют, поэтому они считались “мусором” (junk ДНК), застрявшим в коде жизни. Затем обнаружили, что чем проще организм, тем меньше в нем интронов, а чем сложнее, тем их больше (у человека их оказалось 98%). В последнее время выяснилось, что существуют определенные закономерности в рядах интронов, которые, возможно, еще более удивительны, потому что происходят от фракталов (типичными фракталами являются формы листьев, снежинок — “не во всем хаотичный хаос”).

Итак, ген обнаруживает себя во время синтеза белка. Сначала с ДНК связывается особый фермент, скользящий вдоль молекулы и обеспечивающий комплементарное копирование одной из ее цепей с образованием первичного РНК-транскрипта. Затем из этой РНК вырезаются некодирующие участки — интроны, а оставшиеся фрагменты сшиваются и образуют матричную РНК (мРНК). Далее молекула мРНК выходит из клеточного ядра в цитоплазму, и на ней синтезируется цепочка из аминокислот, которая сворачивается в пространстве определенным образом, образуя функциональный белок.

Долгое время считали, что белки выполняют в организме всю работу, кроме них геному больше ничего не нужно кодировать. Поэтому геном называли тот участок ДНК, который детерминирует синтез белка. Когда же, наконец, обратили внимание на РНК, ученые обнаружили у нее множество интересных функций, важных с точки зрения биохимии клетки. Как и белки, некоторые РНК-транскрипты могут связываться с другими РНК, ДНК, белками и небольшими химическими соединениями. Белки — это аналоговые молекулы, в основе их взаимодействия с другими компонентами клетки лежит принцип “ключ-замок”. РНК — более тонкий инструмент, она обладает специфической “отмычкой” (нуклеотидной последовательностью) и, таким образом, является цифровым устройством. Крошечная молекула РНК может плавать в клеточном “бульоне”, пока не натолкнется на ДНК (или другую РНК) с комплементарной последовательностью. Тогда две половинки полинуклеотидной “лестницы” соединяются: А образует пару с Т (или U), а G — с C.

Как показали исследования ДНК человека, в ней почти столько же дефектных копий генов (псевдогенов), сколько генов. Десятилетиями о псевдогенах говорили как об “ископаемых” остатках генов, поврежденных в результате мутаций и превратившихся в хлам на свалке эволюции. Но в мае

2003 г. японские генетики во главе с Синдзи Хироцуне из Медицинской школы Саитамы сообщили, что обнаружили первый функциональный псевдоген. Хироцуне создал генетически модифицированную мышь, несущую ген плодовой мушки sex-lethal. Большинству грызунов присутствие в их организме чужеродного гена ничуть не мешало, но у одного из видов ген вел себя в полном соответствии со своим названием: все зверьки погибали, не достигнув половой зрелости. Более детальный анализ показал, что у этих мышей ген sex-lethal был встроен справа от центра одного из псевдогенов, makorin1-p1. Данный псевдоген — сильно укороченная версия гена makorin1, издавна присутствующего у дрозофил, круглых червей и многих других организмов. Какова функция makorin1, ученые не знают, но им известно, что в геноме мышей есть множество псевдогенов этого типа и ни один из них не кодирует белки. Но если псевдогены ни для чего не нужны, то почему, лишившись одного из них, мыши погибают? По какой-то причине ген makorin1 (по-видимому, только один он) выключается, когда нокаутируется его p1-псевдоген. Другими словами, синтезируемая на псевдогене РНК регулирует экспрессию “реального” гена, имеющего сходную нуклеотидную последовательность, и это при том, что ген и псевдоген находятся в разных хромосомах.

Пока рано утверждать, что большинство псевдогенов или хотя бы значительная их часть кодируют активные формы РНК. Но помимо псевдогенов такой способностью могут обладать другие генетические элементы, рассеянные по “теневой” части генома. Так, у каждого нормального кодирующего белок гена есть комплементарная копия, находящаяся на противоположной цепи молекулы ДНК. Обычно она не транскрибируется в РНК и используется для исправления (репарации) повреждений, возникших в комплементарной цепи. Однако известны случаи, когда у этой копии появляется собственная функция. В то время как на “реальном” гене синтезируется матричная смысловая РНК, его “второе Я” может кодировать “антисмысловую” РНК с комплементарной последовательностью. Когда эти РНК встречаются, они соединяются друг с другом и образуют двухцепочечную РНК, блокируя синтез белка на смысловой РНК.

С того времени, как с изобретением технологии рекомбинантных ДНК у биологов появилась возможность манипулировать генетическим материалом, большинство экспериментов стало проводиться в “обратном” порядке. Появился даже термин “обратная генетика”. В своих исследованиях с геном ученые пытались понять, какую функцию выполняет ген, в рамках классического редукционистского подхода.

Со временем появлялось все больше свидетельств того, что помимо кодирующих белок участков геном содержит участки другого типа — то, что долгое время ошибочно считали “мусором”. И тогда стала ясна одна из основных проблем “обратной генетики” — узость поля зрения. В результате целый ряд биологов вернулся на проторенные пути «прямой генетики», где можно идентифицировать как “обычные” гены, так и “нетрадиционные”, о которых почти ничего не известно.

В 2003 году в Калифорнии появилась биотехнологическая компания Phenomix. Ее основатели, среди которых несколько известных генетиков, надеются, что исследования в области “прямой генетики” окажутся коммерчески выгодными. В компании создана “поточная линия” по производству мутантных мышей. В каждой группе грызунов есть особи, несущие случайные мутации не только в обычных генах, но и в “теневых” генах, которые кодируют только РНК, а не белки.

Эксперименты проводятся как на здоровых мышах, так и на страдающих различными недугами — диабетом, астмой, артритом, болезнью Паркинсона. Какие-то мутации провоцируют или усиливают симптомы этих заболеваний. Затем проводится генетический скрининг, с тем чтобы определить, какие именно мутации отвечают за наблюдаемый эффект. Можно ли будет использовать такой подход для создания более эффективных лекарственных препаратов для лечения указанных болезней, покажет будущее. Но “прямая генетика” уже принесла реальные плоды — открыты функциональные псевдогены, о существовании которых никто не догадывался.

Другие материалы рубрики


  • Пытаясь проследить пути расселения человеческих субпопуляций и изменение их численности за многие тысячелетия, ученые прибегают к данным о географической распространенности мутаций особого типа, которые часто бывают связаны с наследственными заболеваниями человека.
    Двое мужчин средних лет, проживающих за тысячи миль друг от друга и никогда не встречавшихся, могут обладать одним редким признаком: способностью усваивать железо настолько хорошо, что это преимущество оборачивается для них бедой — серьезным системным заболеванием, нередко с летальным исходом.

    • Страницы
    • 1
    • 2
    • 3


  • Знаете ли вы, что наши клетки обладают памятью? Они помнят не только то, что вы обычно едите на завтрак, но и чем питалась во время беременности ваша мама и бабушка. Ваши клетки хорошо помнят, занимаетесь ли вы спортом и как часто употребляете алкоголь. Память клеток хранит в себе ваши встречи с вирусами и то, насколько сильно вас любили в детстве. Клеточная память решает, будете ли вы склонны к ожирению и депрессиям. И во многом благодаря клеточной памяти мы отличаемся от шимпанзе, хотя имеем с ними примерно одинаковый набор генов. И эту удивительную особенность наших клеток помогла понять наука эпигенетика.
    пигенетика — довольно молодое направление современной науки. И пока она не так широко известна, как ее «родная» сестра, генетика. Многие, возможно, вообще впервые слышат это слово. В переводе с греческого предлог «эпи-» означает «над», «выше», «поверх».



  • В современном обществе особо популярной становится тема избыточного веса и возможных путей устранения этой проблемы. Известны сотни самых разнообразных диет, различные физические упражнения и даже хирургические вмешательства, призванные избавить человечество от этой напасти. Общей особенностью всех перечисленных «панацей» является их малая эффективность (если она вообще есть) и недолговечность позитивного результата. Чем же это вызвано? Прежде всего, тем, что жир — это не просто балластная часть организма, созданная для обезображивания нашего внешнего вида, а сложнейшая многофункциональная система, вырабатывающая огромное количество жизненно важных гормонов и влияющая почти на все физиологические процессы, протекающие в других органах (см. рис. 1). От «жирных» гормонов зависят и внешние формы организма, и артериальное давление, и пигментация тела, и настроение человека и многое-многое другое, так необходимое для полноценной жизни. Так что избавление от избыточного веса — проблема комплексная и многоотраслевая, которую нельзя свести к банальному постулату: «кушай — не кушай». Да и что такое лишний вес? Вопрос также не из легких. Постараемся внести ясность в эту животрепещущую проблему, так будоражащую умы всего прогрессивного человечества.

    • Страницы
    • 1
    • 2
    • 3
    • 4


  • Иммунитет — это не только выработка антител и активация фагоцитов. Растения и многие животные справляются с инфекциями с помощью пептидов, способных уничтожать патогенные микроорганизмы. Антимикробные пептиды растений, простейших, насекомых и высших животных, включая человека, близки по структуре. Это наводит на мысль, что они представляют собой древнейшую систему защиты организма от инфекции, которая сохранилась даже у животных с развитой иммунной системой практически в первозданном виде. Несмотря на свой «преклонный возраст», антимикробные пептиды эффективно борются с бактериями, что создает перспективы для их практического применения.



  • Вообще говоря, проблема зарождения жизни некорректна с точки зрения нормальной науки. Действительно, речь здесь может идти лишь о создании более или менее правдоподобной и аргументированной гипотезы либо теории. Проверить же эту гипотезу экспериментально, как того требует серьезная наука, по понятным причинам никто и никогда не сможет... Тем не менее, такие гипотезы и теории существуют, о них спорят и пишут. В последние годы — даже российские химики, которым еще недавно было совсем не до того. В частности, об этой проблеме задумались химики из новосибирского Академгородка.

    • Страницы
    • 1
    • 2


  • Некоторые ученые всю жизнь занимаются одним-единственным объектом и одной-единственной проблемой. Меня же все время носило из стороны в сторону. Одним из таких «заносов» было увлечение кошками. Не могу сказать, что я их страстный любитель... Но я посвятил этим домашним хищникам изрядную часть своего свободного времени, потому что их генетика оказалась безумно интересной. Да и знакомиться с наукой о наследственности намного увлекательнее на таком обаятельном объекте, чем на классической мушке-дрозофиле.

    • Страницы
    • 1
    • 2


  • Семена культурной сои, иногда называемые «соевыми бобами» (от англ. soya bean, soybean) — широко распространенный продукт питания, известный еще в третьем тысячелетии до н. э. Сою часто называют «чудо-растением» — отчасти благодаря сравнительно высокой урожайности и высокому содержанию растительного белка во многом аналогичном животному, в среднем составляющего около 40% от массы семени, а у отдельных сортов достигающего 48—50%. В связи с этим соя часто используется как недорогой и эффективный заменитель мяса, причем не только людьми с небольшим достатком, но и просто следующими диете с ограниченным употреблением мяса (например — вегетарианцами). Так же входит в состав некоторых кормов для животных.



  • Те, кто по тем или иным причинам интересуется своим здоровьем и возможностью его улучшения, знают, что забота о здоровье стала дорогим удовольствием. Если раньше достаточно было бросить пить, курить, заняться утренними пробежками и чаще есть фрукты и овощи, то теперь приходится еще и покупать всевозможные товары, без которых, как утверждает реклама, здоровья не получишь. В частности, неотъемлемыми спутниками здорового образа жизни считаются биологически активные добавки к пище (БАДы), спрос на которые усиленно поддерживают статьи в популярных журналах, где подробно и со ссылками на научные данные расписываются достоинства того или иного препарата.
    Все БАДы можно разделить на несколько функциональных групп. Это, прежде всего, вещества, которые либо вообще не синтезируются в организме (являются незаменимыми), либо их синтез часто нарушается по тем или иным причинам. Из этой группы пищевых добавок наиболее известны витамины. Само слово «витамины» было придумано для обозначения веществ, которые должны поступать в организм в небольших количествах и нехватка которых приводит к различным проблемам со здоровьем — авитаминозам.

    • Страницы
    • 1
    • 2


  • Не торопитесь отвечать на этот простой, как кажется, вопрос, потому что за вас на него ответил шведский невролог Йонас Фрисен: каждому взрослому человеку в среднем пятнадцать с половиной лет. Если по паспорту вам, например, шестьдесят, то хрусталики ваших глаз в среднем на 22 недели старше, мозг примерно ваш ровесник, а вот вашей коже всего две недели от роду.
    Из одной научно-популярной книги в другую кочует утверждение: наше тело почти полностью обновляется за семь лет. Старые клетки постепенно отмирают, их места занимают новые.
    Клетки действительно обновляются, но откуда взялась мифическая цифра «семь», никто толком не знает. Для некоторых клеток срок обновления установлен более или менее точно, а именно: 150 дней для клеток крови, за постепенным замещением которых можно проследить после переливания крови, и две недели для клеток кожи, которые появляются в ее глубинных слоях, постепенно мигрируют на поверхность, отмирают и отшелушиваются.



  • Человечество впервые за всю известную историю приблизилось к моменту, когда в авангарде мирового прогресса появился инструмент, способный объединить большинство естественных и технических наук, и через призму философского мировоззрения породить единую систему управления живой и неживой природой. Имя этого новшества: бионанотехнологии, а стоят они на перекрестках биологии, нанонауки, химии, физики, информатики, робототехники и т.п.
    Направление зародилось в 2004 году, когда голландский профессор технического университета г. Делфтса Сиз Деккер объединил углеродную нанотрубку с молекулой ДНК.
    Бионанотехнологии — революционное направление нанонауки, изучающее взаимодействие нанообъектов с живыми системами, получение наночастиц с использованием биореакторов и применение бионаноструктур для решения актуальных вопросов медицины, экологии, сельского хозяйства и других отраслей практической или теоретической деятельности.